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在抗菌類藥物中,青霉素是一種毒副作用比較小的抗生素,因此,廣泛應用于肺炎,肺結核,腦膜炎,心內膜炎等疾病的治療。那同為抗菌消炎作用的溶菌素,青霉素與溶菌素有什么關系?青霉素是如何提煉出呢?
任何新藥的發現,都需要有頭腦,溶菌酶與青霉素也不例外。
1.溶菌素(bacteriolysin)又稱溶菌酶(lysozyme)、胞壁質酶(muramidase)或N-乙酰胞壁質聚糖水解酶(N-acetylmuramide glycanohydrlase),是一種能水解致病菌中黏多糖的堿性酶,該酶具有抗菌、消炎、抗病毒等作用。因此,被廣泛應用于醫學殺菌、食品防腐劑等領域。
2.青霉素(Penicillin,或音譯盤尼西林)又被稱為青霉素G、peillin G、 盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種,是指分子中含有青霉烷、能破壞細菌的細胞壁并在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素,是由青霉菌中提煉出的抗生素。
那青霉素與溶菌素有何關系?
如果想要準確回答這個問題,我們不妨從青霉素與溶菌素的誕生史詳細剖析:
溶菌酶的誕生史
1909年,拉斯切斯可夫(Laschtschenko)首次描述了雞蛋清有一定的抗菌作用,其它科學家們還發現在人的唾液里也有抗菌物。但直到1922年,才由英國細菌學家亞歷山大·弗萊明對溶菌酶進行了系統研究,并正式命名為lysozyme。
弗萊明有著坎坷的少年時代,他于20歲時才在做醫生兄長的鼓勵下學習醫學。后來,雖然他取得了外科醫師及獨立開班診所的資格,但在他參加的來福槍會朋友的說服下,轉而從事細菌、免疫學工作,并在短時間內贏得了聲譽。除了免疫接種、梅毒治療方面的成就之外,弗萊明還在“一線”中積極參加前線的求助工作,改正了以往傷口感染處理方法。
1922年,弗萊明用一個重感冒患者的鼻粘膜處理一個細菌培養基,結果發現溶菌酶具有抗細菌的作用。雖然他后來從雞蛋清中提出大量溶菌酶,但只對一部分致病性不強的細菌有效果,所以,缺乏臨床應用價值。
青霉素的誕生史
1928年7月底,弗萊明計劃與家人一起外出度假,他在出發前把所有葡萄球菌培養基放到了實驗室的一個架子上。當弗萊明于9月3日回到實驗室后,他注意到一個培養基上被污染了真菌,并且真菌周圍的葡萄球菌被殺滅了。
他立即興奮的把這一結果給同事默林·普賴斯,普賴斯提醒他:“這和你發現溶菌酶抗菌類似?!保ê髞恚ゲ嗣靼堰@個培養皿,捐獻給大英博物館收藏。)
于是,弗萊明在一個干凈的培養基上接種上這種真菌,隨后他發現,不僅這種青霉菌具有強烈的殺菌作用,而且連黃色的培養湯也有較好的殺菌能力。于是他推論,真正的殺菌物一定是青霉菌生長過程中分泌的代謝物,他稱之為青霉素。并且,即使這種物質被稀釋1000倍,也能保持原來的殺菌力。
1929年2月13日,弗萊明向倫敦醫學院俱樂部提交了一份關于青霉素的論文。在這篇文章中,他闡明了青霉素的強大抑菌作用、安全性和應用場景。
但在當時的技術條件下,即使對專門的生化學家來說,提取青霉素也是一個重大的難題。因為當時提取青霉素雜質較多,性質不穩定,療效不太顯著。另外一個原因,弗萊明并未在疾病動物模型上進行藥物試驗,他只是在健康動物身上驗證了一下毒性,然后就開始用細菌培養的方式篩選青霉素對哪些細菌有效,所以,未能充分認識駕霉素的醫學價值。這些因素延緩了青霉素的開發。
在1930年就開始有醫生把它嘗試著應用到臨床治療感染,雖然有幾例取得成功,但因為提取的青霉素不純等原因,也出現幾例失敗。而后青霉素的研究就沉寂下來,1938年,在牛津大學威廉·鄧恩爵士病理學院工作的澳大利亞裔學者厄恩斯特·鮑里斯·錢恩計劃研究溶菌酶的效能,他在研究中再次發現了真菌分泌物的抗菌作用。
幸運的是,他的同事那里剛好有弗萊明研究青霉素用的真菌,于是,他開始接手青霉素的提取和藥理作用的研究。而學院的院長,同樣是來自澳大利亞的病理學教授霍華德·弗洛里。弗洛里在1932年就對青霉素有過一定的了解,于是他建議錢恩調整研究計劃,重點關注青霉素這一抗菌物質。
青霉素提煉方法的升級改進
到了1939年年底,弗洛里等人通過改進提取方法,終于成功的分離出像玉米淀粉似的黃色青霉素粉末,并將他們提純為藥劑。實驗結果證明,這些黃色粉劑稀釋3000萬倍仍然有效。它的抗菌作用比最厲害的磺胺類藥物還大9倍,比弗萊明當初提純的青霉素粉末的有效率還高1000倍,而且沒有明顯的毒性。有了初步的結果,英國醫學研究委員會為研究提供每年300英鎊的資助,美國洛克菲勒基金會也為研究提供每年5000美元的資助。
1940年8月,錢恩和弗洛里等人把對青霉素的重新研究的全部成果都刊登在《柳葉刀》雜志上。弗菜明看到了錢恩和弗洛里的報告,立刻動身會見這兩個人。并把自己培蕎了多年的青霉素產生菌送給了弗洛里。三人著手進一步把青霉素開發成藥物,但他們四處尋求支持,都反響不佳。當時的歐洲,第二次世界大戰已經打響,他們只得到美國的研究資助。
1941年12月,美國軍方宣布把青霉素列為優先制造的軍需品。隨后人們發現了一種來源廣泛又非常便宜的營養液。又在皮奧里亞的一家雜貨店里腐爛的羅馬甜瓜中,找到了一種青霉菌。利用這個菌種,科學家們培養出一種產量更高的真菌突變種。當時為了大規模培養真菌,還發明了一種有兩層樓高的巨大的容罐,里面裝上25000加侖營養湯,用巨大的攪棒在罐中不停地攪拌,使純凈的空氣源源不斷地通過容器內的營養湯。這樣,真菌就不僅僅生長在營養湯的表面,而且也可以在全面營養湯內生長。
有了這三個方面的突破,青霉素的產量一下子提高了。有11家美國藥廠參與了青霉素的開發工作,其中就包括輝瑞、禮來、美國默克等公司。由于這項工作對拯救士兵的生命如此重要,所以,它主由戰時生產部直接領導。
而生產工藝的改進措施對青霉素生產率的提高是極為明顯的,1943年的青霉素價格還是20美元一劑,到了1946年,其價格已經跌至0.55美元一劑。第二次世界大戰后,美國成為世界制藥工業的領導,到20世紀40年代末,美國幾乎生產世界一半的藥品,在藥品國際貿易中占1/3多。
中國青霉素的誕生史
南京農業大學校長、中國微生物學家和農業教育家樊慶笙教授于1940年赴美國流行。1944年1月,他隨身帶著剛在美國問世不久的三試管盤尼西林菌種,經印度沿駝峰路線飛越喜馬拉雅山回到了中國。1944年他在昆明西山極簡陋的條件下,與朱既明合作,制造出中國第一批5萬單位一瓶的盤尼西林劑,并由由他審定了中國學名—青霉素。在同一時期,從美國約翰·霍普斯金大學醫學院獲得博士學位的童村于20世紀40年代獲準在施貴寶等公司參觀青霉素制造工藝。
新中國成立后,童村任華東人民制藥公司青霉素實驗所所長,他與上海藥物所合作,研究提高青霉素發酵的產量,并解決了青霉素的分離、提純、結晶等一系列問題,于1951年3月13日,試制成功青霉素鉀鹽結晶。在國內首先合成了青霉素G鉀鹽結晶,隨后成功生產出青霉素。
五度易鏈TIPS:
從上面的內容,我們可以看到溶菌素的發現,促使青霉素誕生,但二者又有一定不同。溶菌酶是一種無毒、無副作用的蛋白質,又具有一定的溶菌作用;青霉素作為一種常見的抗菌類藥物,擁有一定的毒性,因此,每次使用前必須做皮試,以防過敏。
另外,青霉素皮膚試驗液必須現配現用,濃度與劑量必須準確。
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